Σ. Κουκουριτάκη: Τα γονίδια καθορίζουν την επιτυχία της αγωγής για τον κορωνοϊό

Μία εξαιρετικά ενδιαφέρουσα συνέντευξη παραχώρησε στην ΕΡΤ1, η ερευνήτρια Βιοχημείας, Σεβαστή Κουκουριτάκη (κατάγεται από την Κρήτη και ζει στο Σικάγο) εξηγώντας γιατί τα γονίδια μας καθορίζουν την επιτυχία κάθε σχεδόν φαρμακευτικής αγωγής καθώς και την ανταπόκριση του οργανισμού μας στον COVID-19.

Όπως τόνισε αναλυτικά:

"Οσον αφορά τη χρήση της υδροξυχλωροκίνης και χλωροκίνης, παραμένει άγνωστη ακόμα η σχέση δοσολογίας και ανταπόκρισης του οργανισμού στα φάρμακα αυτά, όπως επισης ο καθορισμός της ελάχιστης δοσολογίας που χρειαζεται για κλινική αποτελεσματικότητα, καθώς και ποιες δοσεις είναι τοξικες. Και τα δυο φαρμακα εμφανιζουν αργο μηχανισμο δρασης (slow onset) και για το λογο αυτό μπορει να χρειαστουν βδομαδες μεχρι να φτασουν τη μεγιστη δραση τους. Επιπλεον, εμφανίουν παρατεταμένες επιδράσεις ακομα και μετα το τελος χορήγησης τους λογω του μεγάλου χρόνου ημισιας ζωης τους.

Οι συγκεντρώσεις υδροξυχλωροκινης και χλωροκινης στο πλασμα, αιμα και ορο, ποικιλουν απο ασθενη σε ασθενη. Και τα δυο φαρμακα μεταβολιζονται στο συκωτι απο μεταβολικα ένζυμα της οικογενειας των κυτοχρωματων (CYP450), τα οποια όμως ευθυνονται και για το μεταβολισμό πολλαπλών αλλων φαρμακων. Αυτό εχει ως αποτελεσμα η υδροξυχλωροκινη και η χλωροκινη να αλληλεπιδρουν με αλλα φαρμακα, προκαλωντας σημαντικες και επικινδυνες παρενεργειες. Τα γονιδια που κωδικοποιουν τα μεταβολικά αυτά ενζυμα, καθοριζουν το ρυθμο μεταβολισμου ο οποιος διαφερει από ατομο σε ατομο. Βαση του γενετικου του προφιλ, μπορει ο άνθρωπος να μεταβολιζει καποια φαρμακα ειτε πολύ γρηγορα, ειτε πολύ αργα, γεγονος βεβαια που μπορει να προκαλεσει επιπλοκες. Γενετικές παραλλαγές στα γονιδια αυτα, ενδεχεται να επηρεαζουν τη θεραπεια της ελονοσιας με χλωροκινη και θα πρεπει να αξιολογουνται για την αποτροπή της μη αποτελεσματικής θεραπειας και των ανεπιθυμητων παρενεργειων. Ειναι χρήσιμο οι υγειονομικοίεργαζομενοι και οι ασθενεις που θα λαβουν προφυλακτική αγωγή χλωροκινης για να μη νοσήσουν, να εξετάζεται η γενετική τους σύσταση με φαρμακογενετικό τεστ, τουλαχιστον για τα συγκεκριμένα γονιδια ωστε να αποφευχθούν ανεπιθύμητες παρενεργειες.

Οσον αφορα τη ρεμντεσιβίρη, γνωρίζουμε ήδη οτι ειναι ενα αντιικό φάρμακο κατα ευραιου φασματος RNA ιων, είναι ανάλογο της αδενοσινης και ενσωματώνεται στις RNA αλυσιδες του ιου με αποτέλεσμα την πρωιμη τερματιση του. Προσφατη μελέτη που δημοσιευτηκε πριν λιγες μερες από ομαδα Κινεζων επιστημονων στο περιοδικο Antiviral Research, προτεινει τη χρηση συνδιασμου ρεμντεσιβιρης με εμετινη (εμετικο φαρμακο) γιατι ειδαν σε μελετες in-vitro ότι τα φαρμακα αυτά εχουν συνεργιστικη δραση. Αυτος ο συνδιασμος θα βοηθουσε στη μειωση της αποτελεσματικης συγκεντρωσης κατά του COVID-19 κατω από τις μεγιστες θεραπευτικες συγκεντρωσεις στο πλασμα. Είναι πολύ σημαντικο να βρεθει ο αριστος συνδιασμος της δοσης των δραστικων ουσιων κατά του ιου για το καλυτερο κλινικο αποτελεσμα με τις λιγοτερες παρενεργειες που θα επωφελησει τον ασθενη.

Η Αμερικανική βιοτεχνολογικη εταιρια CytoDyn ανέπτυξε το Leronlimab (PRO 140) το οποιο είναι ένα μονοκλωνικο αντισωμα (IgG4) που μπλοκαρει τον κυτταρικο υποδοχεα CCR5, και εχει πολλαπλες θεραπευτικες ενδειξεις (λοιμωξη με HIV, καρκινικων μεταστασεων, στηθους συγκεκριμενα, και αλλων ασθενειων).

O CCR5 (C-C chemokine receptor type 5) είναι μια επιφανειακη πρωτεινη που βρισκεται στην πλασματικη μεμβρανη των λευκοκυτταρων. Επισης, λειτουργει ως υποδοχεας κυτοκινης και εκφραζεται κυριως σε κυτταρα που συμμετεχουν στην ανοσολογικη αντιδραση του οργανισμου όπως τα Τ-κυτταρα, τα μονοκυτταρα και τα μακροφαγα. Ατομα με μεταλλαξεις στο ένα η και στα δυο αλληλια του CCR5 εκδηλωνουν αντισταση στον HIV-1, την πιο κοινη μορφη του ιου, καθως ο HIV-1 χρησιμοποιει τον CCR5 ως συν-υποδοχεα.
Στις 27 Μαρτιου ανακοινωθηκε οτι το Leronlimab δοθηκε σε 7 κρισιμα νοσουντες ασθενεις στη Νεα Υορκη. Δυο απο τους ασθενεις ανανηψαν σε σημειο που βγηκαν από τους αναπνευστηρες, ενώ αλλοι δυο εδειξαν σαφη βελτιωση της πνευμονικης φλεγμονης.

Το φαρμακο φαινεται να “κατευναζει” την επιθετικη ανοσολογικη αντιδραση του οργανισμου που ονομαζεται “καταιγιδα κυτοκινων” (cytokine storm) και συμβαινει στους ασθενεις που νοσουν πολύ σοβαρα με COVID-19. Το μονοκλωνικο αυτό αντισωμα φαινεται να είναι ενας πολύ ισχυρος αντιικος παραγοντας με λιγοτερες παρενεργειες και λιγοτερες δοσολογικες απαιτησεις συγκριτικα με τα αλλα φαρμακα που ηδη χρησιμοποιουνται.

Πριν λιγες μερες ανακοινωθηκε οτι η η εταιρια ξεκινησε τις κλινικες δοκιμες φασης 2b/3 για τον πρωτο σοβαρα νοσουντα ασθενη ενω η αναλυση θα ολοκληρωθεί μόλις τα αποτελεσματα απο τους πρωτους 50 ασθενεις γινουν διαθεσιμα.
(Συνολικα εχει χορηγηθει σε 30 ασθενεις στην Αμερικη μετα απο εγκριση του FDA, ενω 15 εχουν ηδη μπει στη φαση 2b της κλινικης δοκιμης για ατομα με ηπια συμπτωματα της νοσου, η οποια εχει σχεδιαστει για 390 συνολικα ασθενεις)».