Βρέθηκε νέος μηχανισμός θρόμβωσης από κορωνοϊό

Όταν τα αιμοπετάλια, σε μια διαδρομή πέρα από τη φυσιολογική, «διασταυρώνονται» με τα κύτταρα του ενδοθηλίου, του εσωτερικού χιτώνα που προστατεύει τα αγγεία μας, μπορεί να προκληθεί θρόμβωση, η οποία μπορεί να αποδειχθεί θανάσιμη για ασθενείς που νοσούν σοβαρά από κορωνοϊό.

Νέα μελέτη από την Ιατρική Σχολή Grossman του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης που δημοσιεύθηκε διαδικτυακά στο Science Advances, αποκάλυψε τα πρωτεϊνικά σήματα που εκπέμπονται από τα αιμοπετάλια, δημιουργούν φλεγμονή, ανώμαλη πήξη και βλάβη στα αγγεία όταν εκτίθενται στον πανδημικό ιό.

Η μελέτη, εντόπισε δύο γονίδια που σχετίζονται μεταξύ τους, τα S1000A8 και S1000A9, τα οποία εμφανίζονται στα αιμοπετάλια των ασθενών με COVID-19, προκαλώντας τα να παράγουν περισσότερες πρωτεΐνες που σχετίζονται με μυελοειδή (MRP) 8 και 14. Υψηλότερα επίπεδα των δύο αυτών πρωτεϊνών, που λειτουργούν ως ζευγάρι και υπάρχουν σε μεγάλες ποσότητες στα κύτταρα του ανοσοποιητικού, συνδέθηκαν στη μελέτη με υψηλότερα επίπεδα πήξης και φλεγμονής στα αγγεία, μεγαλύτερη σοβαρότητα της νόσου και μεγαλύτερη παραμονή στο νοσοκομείο.

Προς υποστήριξη της θεωρίας ότι τα αιμοπετάλια βρίσκονται στον πυρήνα της βλάβης των αιμοφόρων αγγείων στο COVID-19, η ερευνητική ομάδα παρουσίασε επίσης στοιχεία που επιβεβαιώνουν ότι τα εγκεκριμένα φάρμακα που εμποδίζουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων μέσω της πρωτεΐνης που βρίσκεται στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων P2Y12 (κλοπιδογρέλη ή τικαγρελόρη) μείωσαν την φλεγμονή που σχετίζεται με τον κορωνοϊό στα αγγεία. Η μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι τα αιμοπετάλια που εκτίθενται στον κορωνοϊό αλλάζουν τα κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων (ενδοθηλιακά κύτταρα) σε μεγάλο βαθμό μέσω μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται π-σελεκτίνη, και η οποία κάνει τα αιμοπετάλια πιο κολλώδη, άρα είναι και πιο πιθανό να σχηματίσουν θρόμβους.

«Τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν έναν νέο ρόλο των αιμοπεταλίων στη βλάβη των αιμοφόρων αγγείων από τον κορωνοϊό και μπορεί να εξηγήσουν σε μεγάλο βαθμό τι κάνει τον συγκεκριμένο ιό πολύ πιο θανατηφόρο από τους συγγενείς του που προκαλούν το κοινό κρυολόγημα», λέει η επίκουρη καθηγήτρια Έρευνας στο Τμήμα Ιατρικής του NYU Langone Health και συγγραφέας της μελέτης Tessa Barrett.

Καλύτερη κατανόηση

Η φλεγμονή σε όλο το σώμα και η θρόμβωση εντοπίστηκαν από την αρχή της πανδημίας ως κεντρικά χαρακτηριστικά της σοβαρής νόσησης, ενώ μεταξύ τους θεωρούνται αλληλένδετα, σημειώνουν οι συγγραφείς της μελέτης.

Τα αιμοπετάλια είναι συστατικά του αίματος και αντιδρούν στους τραυματισμούς των αγγείων με την πυροδότηση της φλεγμονής, ενώ ταυτόχρονα γίνονται πιο κολλώδη, οπότε δημιουργούν θρόμβους. Έτσι ενοχοποιούνται για τις βλάβες που παρατηρούνται. Ταυτόχρονα όμως, σημαντική θεωρείται για αυτούς τους μηχανισμούς που ενεργοποιούνται από την ασθένεια, και η σχέση μεταξύ αιμοπεταλίων και ενδοθηλιακών κυττάρων, καθώς και η αλληλεπίδραση μεταξύ τους.

Στη συγκεκριμένη μελέτη, ενδοθηλιακά κύτταρα από μικρά αιμοφόρα αγγεία εκτέθηκαν στο υγρό που απελευθερώνεται από τα αιμοπετάλια είτε ασθενών με COVID-19 είτε υγιών ατόμων που μετείχαν στη μελέτη ως μάρτυρες. Στη συνέχεια αναλύθηκε το γενετικό υλικό (RNA) για να αποτυπωθεί η σειρά των μοριακών «γραμμάτων» που αποτελούν κώδικες ενεργών γονιδίων (μεταγραφές) στην κάθε περίπτωση. Παρόντων των αιμοπεταλίων που ενεργοποιήθηκαν από το COVID-19, παρατηρήθηκαν αλλαγές στη δραστηριότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων που εκτέθηκαν στα προσβεβλημένα αιμοπετάλια, με 485 μεταγραφές να είναι λιγότερο ενεργές και 803 να είναι εμφανείς.

Υπερέκφραση γονιδίων

Τα γονίδια που εκφράστηκαν διαφορετικά λόγω COVID-19 συνδέονται με την πήξη, τη φλεγμονή και την αποδυνάμωση της σύνδεσης με τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Το γεγονός αυτό επιτρέπει στον ορό του αίματος να εισχωρήσει στον ιστό, προκαλώντας πνευμονικό οίδημα, κάτι που παρατηρείται σε σοβαρές περιπτώσεις, όπου οι πνεύμονες των ασθενών γεμίζουν με υγρό.

Από την αρχική λίστα, η διασταύρωση με βάσεις δεδομένων μείωσε τον κατάλογο των πιθανών ενόχων σε δύο αποσπάσματα γενετικού υλικού που σχετίζονται μεταξύ τους: τα γονίδια S100A8 και S100A9, τα οποία έδωσαν το σήμα για να δημιουργηθούν οι πρωτεΐνες MRP 8 και 14. Η παρουσία του COVID-19 σε ασθενείς διαπιστώθηκε ότι αυξάνει την ποσότητα των πρωτεϊνών MRP8/14 που παράγονται από τα αιμοπετάλια και άλλα κύτταρα, σε ποσοστό 166% περισσότεροι, από τους ασθενείς χωρίς λοίμωξη. Υψηλότερα επίπεδα MRP8/14 συνδέθηκαν με θρόμβωση, φλεγμονή και κρίσιμες ασθένειες μεταξύ νοσηλευόμενων ασθενών με COVID-19. Είναι εντυπωσιακό ότι τέτοια υπερλειτουργία των S100A8/A9 δεν συνέβη μετά την έκθεση αιμοπεταλίων στον κορωνοϊό CoV-OC43, που προκαλεί το κοινό κρυολόγημα και είναι συγγενής του πανδημικού ιού.

Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε επιπλέον ότι η βλάβη που προκαλούν στο ενδοθήλιο τα αιμοπετάλια και η ανώμαλη πήξη, μπορεί να συμβούν μέσω της δράσης της π-σελεκτίνης στα συστατικά των αιμοπεταλίων που ονομάζονται άλφα κόκκοι. Ενώ η π-σελεκτίνη φυσιολογικά είναι τοποθετημένη μέσα στους α-κόκκους, με τη λοίμωξη «αναποδογυρίζει» και βγαίνει προς τα έξω ενόσω ενεργοποιούνται τα αιμοπετάλια, και έτσι, προάγει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων και την ενίσχυση των σημάτων που αυξάνουν την τοπική ανταπόκριση του ανοσοποιητικού.

Η διαδρομή της λύσης

Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι οι αντιπηκτικοί αναστολείς P2Y12 μείωσαν την έκφραση των S100A8 και S100A9 στα αιμοπετάλια κατά 18% σε διάστημα τεσσάρων εβδομάδων και σε εργαστηριακές δοκιμές απέτρεψαν τα αιμοπετάλια του COVID-19 να προκαλέσουν βλάβη στα αιμοφόρα αγγεία.

«Η τρέχουσα μελέτη υποστηρίζει τη θεωρία ότι τα αιμοπετάλια ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω της Π-σελεκτίνης και ότι τόσο η Π-σελεκτίνη όσο και οι πρωτεΐνες MRP8/14 συμβάλλουν στη βλάβη των αγγείων και σε αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Καθώς η ομάδα μας εκπονεί επίσης την ACTIV4a, μια μεγάλη κλινική μελέτη συνεχούς χρηματοδότησης από το NIH για τη θρόμβωση στην νόσο από κορωνοϊό, αυτή τη στιγμή δοκιμάζουμε σε ασθενείς εάν οι αναστολείς P2Y12 μπορούν να αποτρέψουν καλύτερα τη σοβαρή ασθένεια. Τα αποτελέσματα θα παρουσιαστούν στην ετήσια συνάντησης της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας τον Νοέμβριο» ανέφερε ο διευθυντής του Κέντρου Πρόληψης Καρδιαγγειακών Παθήσεων στην Ιατρική Σχολή NYU Grossman, καθηγητής Χειρουργικής και συγγραφέας της μελέτης Jeffrey S. Berger.

Η ACTIV-4a θα ξεκινήσει σύντομα να δοκιμάζει την επίδραση ενός αναστολέα της Π-σελεκτίνης που ονομάζεται κριζανλιζουμάμπη σε ασθενείς που νοσηλεύονται με COVID-19, πρόσθεσε ο καθηγητής. Η στόχευση της Π-σελεκτίνης μπορεί να εμποδίσει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και των ενδοθηλιακών κυττάρων και τις αλληλεπιδράσεις τους -όπου οι αναστολείς του P2Y12 αφορούν μόνο τα αιμοπετάλια.